Sidney Prescott (Neve Campbell) heeft de schokkende moorden die haar leven verwoestten zo goed en zo kwaad als dat gaat achter zich gelaten en heeft weer een rustig leventje op de universiteit ... totdat een copycat-moordenaar begint met het naspelen van de moorden. Terwijl de geschiedenis zich op griezelige wijze herhaalt, komen de ambitieuze verslaggever Gale Weathers (Courteney Cox), hulpsheriff Dewey (David Arquette) en andere
Scream-overlevenden vast te zitten in een angstaanjagend slimme verhaallijn waarin niemand veilig is … of zonder verdenking.
